Andres Lust kaitseb 27. augustil 2015 kell 15.00 Biomeedikumi auditooriumis 1006 (Ravila 19) väitekirja „Water mediated solid state transformations of a polymorphic drug – effect on pharmaceutical product performance“ („Vee mõjul toimuvad polümorfse raviaine tahke vormi muutused- nende mõju ravimpreparaadi toimele“) filosoofiadoktori kraadi (PhD) taotlemiseks farmaatsia erialal.
Juhendajad: vanemteadur Karin Kogermann, PhD, TÜ farmaatsia instituut
Professor Peep Veski, TÜ farmaatsia instituut
Oponent: Professor Guy Van Den Mooter, PhD, Leuveni katoliiklik ülikool (Belgia)
Kokkuvõte
Raviained võivad esineda erinevate tahke aine vormidena (polümorfsed vormid, solvaatvorm, amorfne aine). Kuna erinevatel tahke aine vormidel on erinev molekulide paigutus struktuuris, siis võivad neil esineda erinevad füsikokeemilised omadused nagu lahustuvus, lahustumiskiirus ja füüsikaline stabiilsus. Käesoleva uurimistöö eesmärgiks oli uurida halva vesilahustuvusega polümorfse raviaine piroksikaami (PRX) erinevate tahke aine vormide omadusi. Samuti tehti kindlaks vee mõjul toimuvad tahke aine vormide omavahelised üleminekud ning uuriti antud üleminekute biofarmatseutilist mõju.
Kasutatud mudelraviaine lahustuvus ja lahustumiskiirus sõltusid kasutatud tahke aine vormist. PRX-I tahke aine vormidest vabanes in vitro dissolutsioonikatsetes kapslitest kõige kiiremini amorfse tahke dispersioonina valmistatud PRX (SD). Raviaine vabanemiskiiruselt paremuselt teine tulemus saadi PRX-i veevaba esimese polümorfse vormiga (AH) ja kõige aeglasem vabanemiskiirus oli piroksikaam monohüdraadil (MH). Kasutades Raman spektroskoopiat tuvastati, et MH jäi lahustumiskeskkonnas stabiilseks, samas kui AH ja SD kristalliseerusid vastavalt 220 ja 10 minuti jooksul MH-na. Samuti tuvastati, et amorfse PRX kasutamine SD-na parandas märgatavalt raviaine biosaadavust võrreldes kristalliliste tahke aine vormidega (AH ja MH). PRX säilitas amorfse vormi SD-s kuue kuu jooksul, kui teda säilitati madala õhuniiskuse juures. Kõrgema õhuniiskuse juures (40% ja 75% suhtelist õhuniiskust) toimus raviaine kristalliseerumine AH ja MH-na vastavalt ühe ja kolme kuu jooksul. Raman spektroskoopia võimaldas uurida vee mõjul toimuvaid PRX-i tahke aine vormide muutuseid pelletite katmise ajal. Katse käigus tuvastati, et AH ja MH säilitavad oma algse tahke aine vormi, samas kui amorfne piroksikaam SD-s kristalliseerus 10 minuti jooksul MH-na.